研究论文
李 娟1,2,杨婉花2,陈 冰2,张伟霞2,陈广洁1*
目的 研究中国肿瘤患者吉西他滨代谢途径相关单核苷酸多态性(SNP) 位点(hENT1-201A > G、hCNT3 565G > A、hCNT3 4T > C、hCNT3 1647+376G > C、CDA 79A > C、CDA -435C > T、dCK -1205C > T、dCK +9846A > G、DCTD -47T > C、RRM1 -37C > A 和RRM1 -756T > C) 间的连锁不平衡关系和单倍型情况,并探索基因多态性与药物不良反应间的关系。方法 收集本院接受吉西他滨治疗的肿瘤患者123 例,采集外周静脉血,利用DNA 提取试剂盒提取DNA,送样进行基因型检测。CDA -435C > T 和hENT1-201A > G 应用LDR 法,其余9 个位点使用SnaPshot 法成功检测基因型。采用χ 2检验进行Hardy-Weinberg 平衡检验;采用Haploview 软件分析连锁不平衡,选出最强交互效应的SNP 位点,进行单倍型分析;Pearson χ 2 或Fisher 精确概率检验统计分析SNP 位点的基因型与不良反应的关系。结果 SNP 所有位点均符合Hardy-Weinberg 平衡。dCK-1205C > T 和+9846A > G、RRM1-756T > C 和-37C > A 均高度连锁(D′ = 0.98 和D′ = 0.95);hCNT3 1647+376G > C 和565G > A 完全连锁(D′ = 1)。dCK 基因的单倍型中,GT 为主要单倍型,占比62.50%;hCNT3
的单倍型中,CG 为主要单倍型,占比44.70%;RRM1 的单倍型中,TC 为主要单倍型,占比72.50%。基因多态性对不良反应的影响研究显示,转运体基因多态性与重度的血液系统不良反应无明显相关性(P > 0.05)。代谢酶基因多态性研究显示,CDA 79A > C 突变型患者发生重度中性粒细胞(NEUT) 减少的风险(33.33% 对16.13%,P < 0.05) 及CDA -435C > T 突变患者发生血红蛋白(Hb) 降低的风险(22.45% 对9.59%,P < 0.05) 均显著增加,其他代谢酶的基因多态性与重度血液系统不良反应无明显相关性(P > 0.05)。靶点的基因多态性研究发现,与野生型相比,RRM1-37C > A 突变型患者出现重度NEUT 减少的比例(21.31% 对24.19%,P < 0.05) 及RRM1 -756T>C 突变型患者出现重度血小板(PLT) 减少的比例(0.00%对4.55%,P < 0.05) 更低。单倍型研究显示,与野生型相比,RRM1 单倍型突变型患者出现重度PLT 减少的比例更低(0.00%对4.84%,P < 0.05)。而dCK 与hCNT3 突变型的基因多态性与重度血液系统不良反应均无明显相关性(P > 0.05)。结论与野生型相比,CDA 79A > C 和CDA -435C > T 突变型患者出现重度血液系统不良反应的风险升高,而RRM1 -37C > A 和
RRM1 -756T > C 突变型患者部分重度血液系统不良反应的发生风险降低。