研究论文
许 忻,张 瑱,李云飞*
目的 通过体外吲哚胺-2, 3- 双加氧酶(indoleamine pyrrole-2, 3-dioxygenase,IDO) 的抑制活性试验及其在体内肿瘤中的分布情况,筛选出4- 氨基-1, 2, 5- 二唑-3- 脒类似物HHT7044、HHT7046 及HHT7047。初步评估以IDO1 为抑制靶标的上述化合物作为抗肿瘤活性药物的价值。方法 采用基于结构的药物设计策略合成一系列的化合物。通过体外酶活性测定找到活性较好的选择性IDO1 抑制剂。后续采用结肠癌CT26 小鼠皮下移植瘤模型初步评价目标化合物单用及联用环磷酰胺对CT26 肿瘤细胞的生长抑制作用。结果 HHT7044、HHT7046 及HHT7047 对体外IDO1 酶抑制半抑制浓度(IC50) 分别为 71.37 nmol/L、37.44 nmol/L 和28.83 nmol/L;对瞬转IDO1 的HEK-293 细胞中酶抑制IC50 分别为49.66 nmol/L、58.15 nmol/L 和50.03 nmol/L,酶抑制活性较好。在结肠癌CT26 细胞小鼠皮下移植瘤中,HHT7044、HHT7046 及HHT7047(120 mg/kg, 一日2 次,静脉注射) 单独用药抑制肿瘤生长活性不佳,但和15 mg/kg 环磷酰胺联用后抑瘤率有所提高,HHT7044( 单用 10.68% 对联用77.42%)、HHT7046( 单用4.15% 对联用60.14%) 及HHT7047( 单用15.04% 对联用61.35%),联用后的抑瘤率和30 mg/kg 环磷酰胺相当或略佳。结论 4- 氨基-1, 2, 5- 二唑-3- 脒类似物HHT7044、HHT7046 及HHT7047 作为靶向 IDO1 的候选化合物可为肿瘤治疗提供助力,具开发潜力。