世界临床药物

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医药专论

罕见病用药经济学评价的挑战与中国对策思考

胡嘉浩，康琦，朱琳，刘宇晗，侯晓慧，何江江，金春林

2022, 43(02): 109-114. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.001

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随着我国罕见病目录的发布，罕见病用药的经济学评价也在逐步推进。罕见病具有对其认知和基础研究不足、诊断困难、治疗效果难以评估、患者招募难等特点，罕见病用药的临床研究也存在非随机设计、随访周期短等问题，增加了对其进行药物经济学评价的难度。在对罕见病用药进行药物经济学评价时，可能出现的问题有参照药品选择困难、模型结构存在不确定性，以及效果数据、安全性数据、成本以及健康效用等参数获取困难且不确定性高等。该文就以上问题与挑战，提出在我国各利益相关方可采取的应对措施，以更客观合理地对罕见病用药进行经济学评价，以期降低其结果的不确定性和医保部门的决策不确定性。

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医药专论

基因治疗药物支付方式的国际经验及对我国的启示

袁妮，梁广盛，常翰玉，王美琪，关晓岩，胡骏

2022, 43(02): 115-123. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.002

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基因治疗作为一种新型治疗手段，目前已被用于罕见病等多种疑难医学问题，为罕见病患者带来了新的希望。但目前基因治疗面临 3 大难题，包括生成/数据采集难、价值评估(包括定价和预算影响分析)难及支付报销难。因此，制定合理的付费模式对于保障患者生命健康权、提高基因治疗的患者可及性至关重要。该文以用于罕见病治疗的基因治疗药物为例，针对其支付报销难题，梳理了当前主流的几种付费模式和部分发达国家的具体实践，以探讨在不突破预算限制的条件下如何为昂贵的基因治疗药物买单。

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医药专论

患者报告结局在罕见病临床研究中的应用探讨

朱琳，胡嘉浩，康琦，许艺帆，金春林

2022, 43(02): 124-129. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.003

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患者报告结局(patient-reported outcome，PRO)是指直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，近年来被广泛应用于慢性病生存质量评价、临床研究、不良事件监测以及药物注册审批等。罕见病是一类严重影响患者身体功能、精神和生活质量的疾病。由于缺乏对疾病自然史的了解以及敏感的生物标志物，患者的意见和感受往往是罕见病用药临床决策及干预措施疗效评价的关键及最终目标。目前，国内关于PRO 的研究刚刚起步，鲜少涉足罕见病领域。该文就国际上PRO 的定义、政策历程及其在罕见病领域的应用现状作一综述，并进一步探讨PRO 在罕见病领域应用存在的挑战，展望PRO 在我国的应用前景。

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医药专论

上海罕见病用药保障现状研究

康琦，杨浩，金春林

2022, 43(02): 130-134. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.004

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该文通过梳理上海罕见病用药保障的整体情况，分析目前存在的问题，阐述了罕见病用药保障的价值和可行性。在新政策形势下，上海应充分发挥经济基础好、社会力量强、管理经验足等优势，积极探索构建由政府指导，整合医疗保障、社会救助、慈善帮扶等各方资源，集全社会力量的罕见病用药综合保障模式。为加快探索建立政府支持、社会力量充分参与的罕见病救助专项基金，分阶段推进罕见病用药保障，加强罕见病用药相关配套机制建设，支持罕见病相关医学科技创新，进而为国家层面和其他地区提供经验参考。

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医药专论

上海戈谢病患者特效药费用保障分析

康琦，李定国，杨浩，金春林

2022, 43(02): 135-139. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.005

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针对戈谢病这一需要高值用药的罕见病，上海较早建立了由基本医疗保险基金、上海市罕见病防治基金会溶酶体贮积症专项救助基金和上海市中小学生、婴幼儿住院医疗互助基金等构成的多元保障体系。该保障体系在当时处于全国领先水平，上海戈谢病患者也因此能真正“用得上药”。为了解该保障体系对戈谢病患者高值特效药的保障情况，该文分析2018 至 2020 年戈谢病用药费用分担情况，结果显示6 例患者共发生费用3 634.75 万元，每年人均201.93 万，基本医疗保险基金、上海市罕见病防治基金会溶酶体贮积症专项救助基金和个人自付比例分别为79.02%、16.28% 和4.70%。基于上海保障经验得出，罕见病高值用药由于价格昂贵，需较高的保障水平才可保证患者用药需求，故需要多方共同建立保障机制。

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研究论文

微小RNA-19a-3p 对人白血病叉头蛋白O1-Kruppel 样因子2- 鞘氨醇-1- 磷酸受体1 通路的影响探析

拓进宝，宋超，王丽萍

2022, 43(02): 140-143. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.006

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目的探究微小 RNA(miR)-19a-3p 对人白血病叉头蛋白 O1(FoxO1)-Kruppel 样因子(Kruppel like factor，KLF)2-鞘氨醇-1- 磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1P1) 通路的影响。方法选取人白血病T 淋巴细胞，对细胞进行常规传代培养并分为实验组及对照组。实验组通过转染小干扰RNA 敲低miR-19a-3p 的表达，对照组不进行任何刺激。检测 miR-19a-3p 表达水平，细胞中FoxO1、KLF2、S1P1 的表达情况及细胞增殖水平，对比两组相关指标表达情况。结果传代培养后，实验组及对照组细胞miR-19a-3p 表达分别为(2.44±0.21)、(1.53±0.15)，差异有统计学意义(P ＜ 0.05)。敲低后，实验组FoxO1(35.33±0.89)、KLF2(1.92±0.48)、S1P1(1.45±0.15) 表达水平显著高于对照组FoxO1(1.33±0.29)、 KLF2(0.66±0.19)、S1P1(0.41±0.09)，差异有统计学意义(P ＜ 0.05)。两组细胞增殖情况未见明显差异，但实验组较对照组细胞凋亡抑制解除。结论 miR-19a-3p 在淋巴瘤组织中呈现高表达且对人白血病FoxO1-KLF2-S1P1 通路有抑制作用，且抑制miR-19a-3p 的高表达可帮助激活FoxO1-KLF2-S1P1 通道的正向调控。

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研究论文

乳腺癌患者应用戈舍瑞林治疗卵巢囊肿的效果分析及对卵巢基质血流变化的影响

芦金玲，姚升郊，刘娜

2022, 43(02): 144-148. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.007

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目的探讨乳腺癌患者应用戈舍瑞林治疗卵巢囊肿的效果及对卵巢基质血流变化的影响。方法选择 2018 年 3 月至 2021 年2 月于北京市第六医院妇产科接受治疗的108 例因三苯氧胺引发卵巢囊肿的乳腺癌患者作为研究对象，按抽签法分为研究组(n ＝ 56) 及对照组(n ＝ 52)，对照组采用常规化疗，常用药物为米非司酮，研究组接受戈舍瑞林治疗，疗程为 6 个月。比较两组疗效、治疗前后性激素水平、卵巢基质血流变化、预后情况及不良反应发生率。结果治疗后，研究组总有效率高于对照组[94.64%(53/56) vs 76.92%(40/52)](P ＜ 0.05) ；促黄体生成素、促卵泡激素、雌二醇水平均低于对照组 [(7.58±1.60)U/L vs (9.76±1.23)U/L，(7.41±1.12)U/L vs (8.96±1.50)U/L，(83.50±6.49)pmol/L vs (98.72±7.34)pmol/L] (P ＜ 0.05) ；收缩期峰值流速、舒张末期容积水平均高于对照组[(16.02±2.31)cm/s vs (15.02±2.12)cm/s，(5.51±1.01)cm/s vs (4.67±0.87)cm/s](P ＜ 0.05) ；有优势卵泡形成、成功妊娠率高于对照组[82.14%(46/56) vs 59.61%(31/52)， 69.64%(39/56) vs 44.23%(23/52)](P ＜ 0.05)。结论戈舍瑞林对卵巢囊肿疗效显著，可有效改善患者临床症状及卵巢基质血流，降低复发率，提高妊娠率，安全可靠，值得进一步推广。

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研究论文

调脂降糖片对肥胖型2 型糖尿病痰瘀互结证患者的临床疗效

陈秋野，翁良玉，马燕云，唐红

2022, 43(02): 149-154. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.008

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目的观察调脂降糖片对肥胖型 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)痰瘀互结证患者的临床疗效。方法采用随机、对照、平行设计方法，纳入于2018 年2 月至2019 年4 月上海中医药大学附属龙华医院内分泌科收治的肥胖型T2DM 痰瘀互结证患者75 例，采用随机数字表法分为治疗组( 调脂降糖片＋二甲双胍，n ＝ 40) 及对照组( 二甲双胍，n ＝ 35)，疗程均为12 周，观察治疗前后患者临床症状、血糖、胰岛素抵抗、肥胖情况、炎症细胞因子水平的变化。结果两组中医证候评分、空腹胰岛素、餐后2 h 胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance， HOME-IR)、体质量指数、腰围、白介素-6 较治疗前均降低(P ＜ 0.05)，且治疗组优于对照组(P ＜ 0.05)。两组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白水平较治疗前均降低(P ＜ 0.05)，但两组间差异无统计学意义。治疗组肿瘤坏死因子-α 较治疗前降低(P ＜ 0.05)，对照组较治疗前差异无统计学意义(P ＞ 0.05)。治疗组(85%) 中医证候总有效率优于对照组(62.86%) (P ＜ 0.05)。结论调脂降糖片对T2DM 痰瘀互结证患者的症状和体征、胰岛素抵抗、肥胖情况、炎症细胞因子水平等方面有较佳的改善作用，值得临床进一步推广。

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研究论文

己酮可可碱治疗糖尿病神经病变效果与安全性系统评价

黄静，熊淑媛，丁胜兰，程庆丰，刘智平

2022, 43(02): 155-163. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.009

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目的系统评价己酮可可碱(pentoxifylline，PTX)治疗糖尿病神经病变(diabetic neuropathy，DN)的疗效与安全性。方法系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、OVID、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库及中国知网，搜集关于己酮可可碱治疗DN 的研究，检索时限为建库至2019 年12 月10 日，语种限定为中文和英文。由两位研究者独立筛选文献并对纳入研究进行方法学质量评价，再提取资料，然后进行定性分析。结果共纳入16 篇原始研究，合计研究对象928 例。其中随机对照试验11 篇，类实验性研究5 篇。纳入研究的主要结局指标有血液流变学指标、神经传导速度、电流感觉阈值、疼痛、密歇根神经筛查量表、血糖、血压、血脂、勃起功能及不良反应。结论 PTX 可增加DN 患者红细胞变形能力，降低全血黏度、血浆黏度、血小板最大聚集率、纤维蛋白原及红细胞聚集指数，可用于临床DN 的辅助治疗，且相对安全。

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研究论文

心肝同治方治疗气滞血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病稳定型心绞痛的疗效观察

顾婷婷，于永春，王冬梅，费鸿翔

2022, 43(02): 164-168. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.010

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目的观察中药心肝同治方治疗气滞血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)稳定型心绞痛患者的临床疗效。方法采用完全随机、平行对照的试验设计，将纳入的中医诊断为气滞血瘀证型的CHD 稳定型心绞痛病例66 例，随机分为治疗组及对照组各33 例，两组均以西医常规治疗为基础，治疗组加服心肝同治方，连续治疗 8 周，以心绞痛发作频次为主要疗效指标，中医证候积分变化以及心电图改变情况为次要疗效指标。结果治疗后，两组均能改善CHD 心绞痛患者心绞痛的发作频次，且治疗组优于对照组(P ＜ 0.05)，治疗组总有效率为90.00%，高于对照组的 60.00%(P ＜ 0.05) ；两组均明显改善CHD 稳定型心绞痛患者的中医证候，且治疗组优于对照组(P ＜ 0.05)，治疗组的总有效率93.33%，高于对照组的70.00%(P ＜ 0.05) ；治疗前后心电图疗效无统计学意义，治疗期间患者未出现局部或全身性不良反应。结论加用心肝同治方疏肝活血治疗气滞血瘀型CHD 稳定型心绞痛的临床疗效显著，可有效地减少患者心绞痛发作频次，且安全性好，值得推广。

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研究论文

新癀片外用联合督灸治疗类风湿关节炎效果观察

杨国琴，吴芸，康佳莹，孙青

2022, 43(02): 169-173. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.011

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目的分析新癀片外用联合督灸治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的效果。方法选取 2018 年 7 月至 2019 年 3 月期间于上海市中医药大学附属曙光医院风湿科就诊的80 例RA 患者作为研究对象。根据随机数字表将患者分为对照组( 塞来昔布＋甲氨蝶呤＋雷公藤多苷) 及观察组，每组40 例，观察组在对照组治疗基础上给予新癀片外用联合督灸治疗，疗程均为6 周。分别于治疗前、治疗6 周后及随访6 个月时，评价两组患者近远期总体疗效、疼痛视觉模拟评分(visual analogue pain scale，VAS)、中医症候评分、血液红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C- 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF) 及治疗期间不良反应。结果观察组近期疗效、远期疗效均高于对照组，差异均具有统计学意义(P ＜ 0.05)。两组患者VAS、中医症候评分、ESR、CRP、RF 较治疗前均降低(P ＜ 0.05)，且观察组VAS 评分、中医症候评分、ESR、CRP、RF 均低于对照组，差异具有统计学意义(P ＜ 0.05)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P ＞ 0.05)。结论新癀片外用联合督灸治疗RA，可显著降低ESR、CRP、RF 等炎性指标，提高近远期疗效，减轻患者疼痛程度，有效改善症状。

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研究论文

系统化营养管理在慢性肾脏病患者中的应用效果分析

张容，唐紫薇，赵静，孙斯凡，李春妍，侯娅，孙伟

2022, 43(02): 174-178. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.012

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目的探讨营养管理在慢性肾脏病患者中的应用效果。方法选取2015 年1 月至2019 年12 月在江苏省中医院和金堂县第一人民医院就诊的534 名患者，将加入营养管理的患者纳入为干预组(259 例)，未加入营养管理的患者纳入为对照组(275 例)，进行6 个月和12 个月的随访，比较两组患者的血红蛋白、血清白蛋白、肾小球滤过率、血肌酐和尿酸水平。结果随访6 个月及12 个月时，干预组血红蛋白和血清白蛋白水平均显著高于对照组(P ＜ 0.05)，且随访6 个月时，干预组血红蛋白水平也显著高于对照组(P ＜ 0.05) ；随访12 个月时两组血清白蛋白水平差异无统计学意义(P ＞ 0.05) ；随访6 个月及12 个月时，干预组肾小球滤过率显著高于对照组(P ＞ 0.05)，而干预组血肌酐和尿酸水平则显著低于对照组(P ＞ 0.05)。结论对慢性肾脏病患者进行营养管理能够显著改善患者的营养状况，延缓肾脏疾病的发展。

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研究论文

1 例脓毒症相关性脑病的临床治疗

朱文洁，王晓平

2022, 43(02): 179-182. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.013

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脓毒症相关性脑病是在严重感染脓毒症基础上，排除中枢神经系统感染、脑血管意外等中枢神经系统疾病及器质性疾病和代谢性疾病引起的意识障碍性疾病。该文作者在临床工作中遇到 1 例，予以积极抗感染、连续性肾脏替代疗法、降颅压，以及气管插管呼吸机辅助通气、补液支持对症(护肝、抗癫痫等)治疗后好转出院。该病例警示临床医生，遇到严重感染脓毒症的患者出现的意识障碍，要考虑到脓毒症相关性脑病的可能，为临床上类似患者的治疗提供一些借鉴经验。

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研究论文

1 例肠道穿孔患者耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌治疗的药学监护

斯日古楞，乌丹，史录文

2022, 43(02): 183-188. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.014

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目的探讨临床药师在肠道穿孔继发耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌所致血流感染抗感染治疗中的作用。方法临床药师参与1 例耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌所致血流感染患者的抗感染治疗，协助医师制订早期经验性抗感染方案。根据患者病情变化及辅助检查结果，临床药师先后建议停用比阿培南，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0 g q6h 静脉注射(intravenous injection， ivgtt) 联合替加环素100.0 mg q12h ivgtt，后期加用多黏菌素B 50.0 mg q12h ivgtt 抗感染治疗。结果医师采纳临床药师建议，经过24 d 抗感染治疗及拔除腹腔引流管等侵袭性导管后，患者症状好转，血培养连续阴性，转入普通病房继续治疗。结论对于复杂重症感染，临床药师参与制订个体化的抗感染治疗方案，有利于促进抗菌药物的合理使用，提高治疗的有效率和成功率。

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研究论文

1 例严重产后出血患者的药物治疗分析

乔伟立，苏治国，栗芳

2022, 43(02): 189-192. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.015

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产后出血(postpartum hemorrhage，PPH) 是分娩期的严重并发症，子宫收缩乏力是PPH 最常见的原因，患者高龄、肥胖、多胎妊娠、剖宫产史及妊娠合并症等危险因素均会增加PPH 的风险。该文通过分析1 例严重PPH 患者的药物治疗过程，结合患者因素及各类宫缩剂及止血药的特点，探讨严重PPH 的治疗方案和药物使用的合理性。积极评估患者因素、子宫收缩情况和出血量的变化，合理选择药物及用药时机，可恢复患者宫缩、改善凝血，降低PPH 的发生。

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综述评论

微生物来源的疫苗佐剂研究进展

刘佳乐，胡海峰，闵涛玲

2022, 43(02): 193-199. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.016

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疫苗中合理使用佐剂具有增强免疫反应、延长免疫时间、减少抗原用量、克服在某些人群中免疫反应有限等优势。佐剂来源多种多样，微生物是其重要来源之一。微生物来源的佐剂具有显著促进免疫应答、稳定性高、易获取等优点。目前临床上广泛应用的微生物来源的疫苗佐剂包括卡介苗、病毒颗粒、CpG-DNA、脂质A 衍生物等。该文主要从微生物本身作佐剂、微生物代谢产物作佐剂和微生物核酸佐剂三个层面，分别阐述了它们的免疫机制及其临床应用进展，以期为微生物来源的疫苗佐剂研发提供参考。

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综述评论

Loncastuximab tesirine-lpyl 的临床研究进展

汪璐，任燕，丁子文，张婧妍，袁宜耘，王俊龙，倪娜

2022, 43(02): 200-204. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.017

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Loncastuximab tesirine-lpyl 于 2021 年 4 月 23 日获得 FDA 加速批准上市，是首个获批的 CD19 靶向吡咯并苯二氮杂? (pyrrolobenzodiazepine，PBD) 二聚体的抗体偶联药物，用于治疗已接受过两种或多种系统疗法的复发性/ 难治性大B 细胞淋巴瘤成人患者。该文主要综述了loncastuximab tesirine-lpyl 在B 细胞来源的恶性肿瘤中的临床研究进展，为复发性/ 难治性大B 细胞淋巴瘤成人患者三线及以上治疗提供新的用药参考。

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综述评论

程序性细胞死亡蛋白-1 抑制剂的神经肌肉不良反应

王柳清，王永伟，徐蓉贞

2022, 43(02): 205-209. https://doi.org/10.13683/j.wph.2022.02.018

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程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death-1，PD-1)可优先在机体 B 细胞、T 细胞和自然杀伤细胞中表达，是一种重要的免疫检查点抑制剂。PD-1 有两个配体，即程序性死亡配体(programmed death-ligand，PD-L)1 和PD-L2。PD-1 可防止T 细胞过度活化和下调免疫应答，在降低自身免疫反应和促进自身耐受中发挥重要作用。PD-1 信号被肿瘤用于逃避免疫杀死，近年来FDA 批准多种PD-1 抑制剂被用于诱导抗肿瘤免疫应答并取得一定临床疗效，但在治疗过程中也发生很多药物不良反应。该文对PD-1 抑制剂在神经科应用过程中产生的神经肌肉并发症等进行综述，以期为PD-1 抑制剂规范应用提供参考。

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